НЕВРОЛОГИЯ. ЛЕЧЕНИЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ 

Альцгеймеровский нейротоксин

Заболевания амилоидной природы – группа в основном неизлечимых прогрессирующих нейродегенеративных расстройств, включающая болезни Альцгеймера, Паркинсона и прионные заболевания. Молекулярный механизм этих болезней связывают со спонтанной пространственной перестройкой определённого белка (специфичного для каждого заболевания), придающей ему способность к полимеризации и образованию макромолекулярных фибрилл, токсичных для нервных клеток.
Учёным из Чикаго удалось показать, что патогенным действием в болезни Альцгеймера обладают не только сами внутриклеточные фибриллы, но и предшествующие им сферические агрегаты, в которых молекулы бета-амилоидного пептида (Aβ) имеют весьма схожую упаковку с фибрилло-образующими формами. Бета-структурные элементы, обнаруженные в этих молекулах, могут оказаться определяющим фактором для приобретения пептидом токсического действия.
На примере прионов раньше всего было показано, что белок PrPC, ассоциированный с плазматической мембраной в здоровой клетке, может спонтанно переходить в токсичную форму PrPSc, способную к полимеризации с образованием макромолекулярных нерастворимых фибрилл, разрушающих нейроны, и, вдобавок, катализирующую переход PrPC в PrPSc. Механизм этого процесса, его причина, а также «нормальная» функция PrPC до сих пор изучены недостаточно.
Показано, что «нормальная» и токсическая форма прионов различаются на структурном уровне: PrPC состоит главным образом из альфа-спиралей (структура слева), токсичный PrPSc же включает бета-тяжи (структура справа).
Болезнь Альцгеймера (возникает преимущественно в старческом возрасте) – дегенеративное заболевание центральной нервной системы, характеризующееся прогрессирующим снижением интеллекта, расстройством памяти и изменением поведения. Это заболевание связано с отложением в нервных клетках мозга амилоидного пептида (в виде нерастворимых «фибрилл» молекулярной массой миллионы дальтон), вызывающего дегенерацию нейронов и нарушение холинэргической синаптической передачи.
Механизм болезни Альцгеймера, как и других нейродегенеративных заболеваних амилоидной природы, принято объяснять конформационной перестройкой определённого белка, специфичного для конкретного заболевания. Один из интегральных белков мембраны нейронов – предшественник токсичного пептида, вызывающего болезнь Альцгеймера, – играет определённую роль в росте и дифференциации нервных клеток. Однако фрагмент Aβ этого белка (бета-амилоидный пептид, на рисунке показан зелёным), отщепляясь, приобретает способность к полимеризации и разрушает нервные клетки, что и приводит к возникновению болезни Альцгеймера.
Белок болезни Альцгеймера (Aβ) состоит из примерно 40 аминокислотных остатков и является продуктом расщепления белка-предшественника, расположенного в мембране нервных клеток. Несмотря на существенные различия амилоидных белков из разных организмов и характерных для разных заболеваний, считается, что механизм всех этих болезней примерно одинаков. Многие амилоидные пептиды, безвредные в мономерной форме, становятся токсичными после полимеризации и образования фибрилл. Вследствие этого, нейротоксичность считается прямым следствием фибриллизации белка.

Антон Чугунов, www.biomolecula.ru  «Биомолекула».
10.12.2007